2008版WHO造血和淋巴组织肿瘤分类的问世[1],在给人们带来惊喜的同时,也带来些许惶惑。它在2001版的基础上将原来淋巴瘤的30余种类型扩展到 60余种,如果加上各种亚型,更是达到了90余种。无论临床医师还是病理医师,面对这样一个庞大的淋巴瘤家族都难免无所适从。回顾淋巴瘤分类发展的历史,可以说与其他肿瘤分类相比,是变化最快和更新最多的分类。在每一个历史阶段,淋巴瘤分类都反映了当时人们对淋巴瘤的临床,病理和基础研究的最新认识和实践。

  1 淋巴瘤分类的历史

  淋巴瘤特别是非霍奇金淋巴瘤种类繁多,要形成一个病理和临床都适合的,重复性好的分类非常困难。早期的淋巴瘤分类主要基于形态学的认识,重要的代表性分类有Rappaport’s分类(1966)[2],建立于对T和B淋巴细胞认识之前,是淋巴瘤分类的里程碑,自1966年发表后在美国得到广泛的应用,直至被Lukes and Collins分类(1974)[3]以及Lennert提出的及其后修订的Kiel分类(1978)[4,5]所取代。Lukes and Collins分类多在美国应用,Kiel分类在欧洲更为知晓,为了使这两种分类能够统一,出现了国际工作分类(1982)[6],详见表1~4。

  从上述这些主要分类可以看出,Rappaport’s 分类完全基于形态学; Lukes和Collins分类,Kiel分类的修订版则区分了B和T淋巴细胞,形成了所谓的“功能性分类”;由美国国家癌症研究所推出的国际工作分类试图形成淋巴瘤的“世界语”并更适合临床应用,但因其依然是更多地基于纯形态的分类,未能反映淋巴细胞功能研究的进展,未区分T和B细胞淋巴瘤,不能适应不断发现的新的淋巴瘤类型而没有得到真正的推广应用。过去的30余年中,世界各地应用着不同的淋巴瘤分类,欧洲以修订的Kiel分类为主导,北美则主要应用国际工作分类。但是,这两种分类之间缺乏一致的术语,导致病理和临床医师的极大困惑,也使许多发表的资料无法交流,特别是使随机临床试验的结果无法比较。

  1994年国际淋巴瘤研究小组提出了修正的欧美淋巴瘤分类(Revised European American Lymphoma Classification)[7],简称REAL分类。REAL分类摈弃了国际工作分类中的恶性度分级,而是关注诊断的重复性和具有明确临床病理特性的淋巴瘤独立类型。与修订的Kiel分类相似之处在于REAL分类以细胞的谱系(cell lineage)为基础分为T和B细胞起源,并根据细胞的分化程度分为前体和成熟细胞性淋巴瘤,并包括了多种淋巴结外的淋巴瘤,形成了第3版WHO造血和淋巴组织肿瘤分类的基本框架,并于2001年正式发布,其与REAL分类基本一致,只做了一些小的改动。至此,其他分类系统的提出者都同意使用这一新的分类,结束了几十年来淋巴瘤分类的争论,达成了真正意义上的世界范围的统一。因此说第3版WHO分类是第一个被广泛接受的血液和淋巴系统肿瘤的分类,为血液和肿瘤临床医生的治疗决策提供了坚实的病理诊断基础。

  2 第4版WHO造血和淋巴组织肿瘤分类简介

  2008年正式发布的第4版WHO造血和淋巴组织肿瘤分类是欧洲血液病理学会和(美国)血液病理学会的合作项目,是对第3版的修订和更新,其指导原则仍然依据REAL分类时确定的原则即:试图确定能够被病理学家应用现有的技术认识,而且表现有临床独立特性的 “真正(real)”的疾病。分类过程中应用了所有可获得的信息包括形态、免疫表型、基因型以及临床特点以确定一种疾病;并且认识到为了达成统一,权威专家间必要的妥协是必须的,因为唯一比不完美的分类更糟糕的是存在多种相互争议的分类;此外还认识到除了由病理学家在分类中承担主要的责任外,必须有临床医师的参与以保证该分类在日常的临床实践中有用并被接受。表5是第4版WHO淋巴瘤分类(未罗列髓系肿瘤的分类)。

  3 WHO淋巴瘤分类的应用

  如前所述,WHO淋巴瘤分类为临床决策提供了诊断基础,近年淋巴瘤NCCN指南均以依据WHO分类做出的病理诊断作为规范治疗的前提,成为病理医师和临床医师沟通的桥梁。同时,不断更新的WHO分类也使病理和临床医师都感到难以适从,如表5所列的所有确定和非确定的类型包括亚型在内达到90余种,分类中吸收的大量分子生物学和细胞遗传学改变的内容更是使人一时难以消化吸收。但是正如著名的淋巴瘤病理学家Jaffe[8]在纪念美国血液学会50周年的文章中反复提到的,显微镜仍然是发现疾病的最基本的工具,有关淋巴瘤分子机制的研究都是以病理学家根据光镜下的形态,结合免疫表型和临床资料所做的淋巴瘤的精确描述为基础的,病理医师应该有信心学好并用好WHO分类。根据现有的条件,通过光镜结合免疫组化可以解决大部分淋巴瘤的常规诊断。如果按各类淋巴瘤发病的百分率来计算,霍奇金淋巴瘤约占10%,非霍奇金淋巴瘤中B细胞淋巴瘤在西方国家约为85%,我国约为65%~70%,而这两大类恰好又是NCCN指南中已有比较成熟的治疗方案的淋巴瘤。因此,如果能够将这两大类淋巴瘤的病理诊断和分型做好,就解决了80%的问题,若再解决接近10%的NK/T细胞淋巴瘤,就能解决90%的淋巴瘤诊断问题。

  此外,根据WHO淋巴瘤分类的原则,不仅首先要进行分层诊断如前体淋巴母细胞,成熟B细胞,成熟T细胞等,而且必须进行更加精确的分型,如对于成熟B细胞中的小细胞性淋巴瘤必须精确到是慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤还是滤泡性淋巴瘤或边缘带淋巴瘤,因为这些不同类型的淋巴瘤有不同的临床经过和治疗方案,而临床初治方案是否正确直接关系到疗效和病人的预后。为了做到精确的分型,选择一组恰当的免疫组化抗体是非常必要的,仅做4~5种免疫组化已不能满足WHO分类的要求。有条件的单位也应该开展细胞遗传学和分子生物学检测以弥补有时免疫组化的不足。

  总之, WHO淋巴瘤分类和更新的过程促进了世界范围病理医生之间以及病理医生和肿瘤医生之间的密切合作,吸取了近年来病理、临床和基础的最新研究成果,必将进一步促进对造血系统肿瘤的了解和治疗的进展。当然,和以往的各种分类一样,还需要在实践中获得认可和不断地加以完善。

以上内容转自北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所,病理科–李向红
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Author Since: May 08, 2019

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